Uni­ver­si­tät Bay­reuth: Signal­über­tra­gung ziel­ge­nau steu­ern – neue Erkennt­nis­se für künf­ti­ge Therapieansätze

Symbolbild Bildung

Ein inter­na­tio­na­les For­schungs­team mit Prof. Dr. Cle­mens Steegborn stellt in der Fach­zeit­schrift ‚Natu­re Che­mi­cal Bio­lo­gy‘ bio­che­mi­sche For­schungs­er­geb­nis­se vor, die in enger trans­at­lan­ti­scher Koope­ra­ti­on ent­stan­den sind.

Der Boten­stoff cAMP spielt eine Schlüs­sel­rol­le bei zahl­rei­chen Stoff­wech­sel­pro­zes­sen des Men­schen. Dem Ziel, die Ent­ste­hung die­ses Boten­stoffs mög­lichst pass­ge­nau zu steu­ern, sind Wis­sen­schaft­ler aus den USA und Deutsch­land jetzt einen ent­schei­den­den Schritt näher­ge­kom­men: Sie ent­deck­ten, dass ein Mole­kül namens „LRE1“ einen bestimm­ten Weg der cAMP-Ent­ste­hung in der Zel­le blockie­ren kann – und zwar ohne uner­wünsch­te Neben­wir­kun­gen. Die neu­en Erkennt­nis­se tra­gen wesent­lich zum Ver­ständ­nis von Signal-Ket­ten in der Zel­le bei. Zudem kön­nen sie Grund­la­gen für zukünf­ti­ge The­ra­pie­an­sät­ze schaf­fen, bei­spiels­wei­se im Bereich von Augen- oder Hauterkrankungen.

Die For­schungs­er­geb­nis­se sind aus einer engen trans­at­lan­ti­schen Zusam­men­ar­beit her­vor­ge­gan­gen. Zusam­men mit US-ame­ri­ka­ni­schen Hoch­schu­len und For­schungs­ein­rich­tun­gen waren auch die Uni­ver­si­tät Bay­reuth und das Helm­holtz-Zen­trum für Infek­ti­ons­for­schung (HZI) in Braun­schweig dar­an betei­ligt. In der aktu­el­len Online-Aus­ga­be der Fach­zeit­schrift ‚Natu­re Che­mi­cal Bio­lo­gy‘ stel­len die For­schungs­grup­pen ihre Ent­deckung vor.

Zwei Stoff­wech­sel­we­ge – Die Ent­ste­hung des Boten­stoffs cAMP und sei­ne Signalfunktionen

Bei der Über­tra­gung von Signa­len im Kör­per hat das Mole­kül cycli­sches Ade­nosin­mo­no­phos­phat, kurz cAMP, eine ent­schei­den­de Funk­ti­on. Es ent­steht unter ande­rem an der Zell­mem­bran, von wo aus es spe­zi­el­le Infor­ma­tio­nen in ver­schie­de­ne Berei­che der Zel­le über­mit­telt und bio­che­mi­sche Reak­tio­nen aus­löst. Die­ser Weg der cAMP-Syn­the­se ist zum Bei­spiel unent­behr­lich, wenn das Stress­hor­mon Adre­na­lin die zur Abwehr von Gefah­ren erfor­der­li­chen Ener­gie­re­ser­ven mobilisiert.

Ein signi­fi­kan­ter Teil des cAMP ent­steht aller­dings auf ande­re Wei­se – näm­lich dadurch, dass es im Zellin­ne­ren durch lös­li­che Ade­nylatcy­cla­se (sAC) gebil­det wird. Die­ses Enzym pro­du­ziert grö­ße­re Men­gen des Boten­stoffs vor allem dann, wenn das in der Zel­le gelö­ste Koh­len­di­oxid zunimmt. Die­ser zwei­te Weg der cAMP-Ent­ste­hung ist an der Steue­rung zahl­rei­cher Pro­zes­se betei­ligt, wie etwa Zell­at­mung, Insu­lin­frei­set­zung, Sper­mi­en­ak­ti­vie­rung und Regu­la­ti­on des Augeninnendrucks.

„Es ist von zen­tra­ler Bedeu­tung, die­se bei­den Stoff­wech­sel­we­ge und die unter­schied­li­chen Signal­funk­tio­nen der so gebil­de­ten cAMP-Mole­kü­le von­ein­an­der abgren­zen zu kön­nen“, erklärt Prof. Dr. Cle­mens Steegborn, Pro­fes­sor für Bio­che­mie an der Uni­ver­si­tät Bay­reuth. „Die­se Abgren­zung ist zunächst ein­mal wich­tig, um die Signal­über­tra­gungs-Wege in der Zel­le bes­ser zu ver­ste­hen kön­nen. Dar­über hin­aus aber ist sie hilf­reich, wenn man Ein­grif­fe in cAMP-gesteu­er­te Pro­zes­se künf­tig für medi­zi­ni­sche Anwen­dun­gen nut­zen will. Die Wir­kun­gen sol­cher Ein­grif­fe soll­ten sich mög­lichst ziel­ge­nau ein­gren­zen lassen.“

Auf dem Weg zu einer geziel­ten Steue­rung der cAMP-Synthese

Daher suchen For­scher schon seit län­ge­rem nach Wegen, ent­we­der nur die cAMP-Syn­the­se durch sAC oder aber nur die cAMP-Ent­ste­hung an der Zell­mem­bran zu unter­bin­den. Bis­her iden­ti­fi­zier­te Hemm­stof­fe wir­ken zu undif­fe­ren­ziert und haben in vie­len Fäl­len star­ke uner­wünsch­te Neben­wir­kun­gen. Genau hier zeigt sich die Bedeu­tung des jetzt ent­deck­ten Inhi­bi­tors LRE1. Die che­mi­sche Bezeich­nung dafür lau­tet „6‑chloro-N4-cyclopropyl-N4-[(thiophen-3-yl)methyl]pyrimidine‑2,4‑diamine”. Die­ses Mole­kül kann das Enzym sAC lahm­le­gen und die dadurch geför­der­te Syn­the­se von cAMP blockie­ren. Es hat aber nach dem der­zei­ti­gen For­schungs­stand kei­ne uner­wünsch­ten Aus­wir­kun­gen auf ande­re bio­che­mi­sche Pro­zes­se inner­halb der Zel­le. Auch die von der Zell­mem­bran abhän­gi­ge Ent­ste­hung von cAMP bleibt unbe­ein­träch­tigt. Die For­scher in Deutsch­land und den USA ent­deck­ten die­se viel­ver­spre­chen­de selek­ti­ve Wir­kung von LRE1 mit­hil­fe einer hoch effek­ti­ven Scree­ning-Tech­no­lo­gie, die schnel­le mas­sen­spek­tro­me­tri­sche Ana­ly­sen von Mole­kü­len ermöglicht.

„Wir hof­fen, dass die Ent­deckung des Inhi­bi­tors LRE1 in Zukunft ein­mal hel­fen wird, gezielt in Stoff­wech­sel­pro­zes­se ein­grei­fen zu kön­nen und dadurch The­ra­pien zu ermög­li­chen. Bis dahin ist aber noch viel For­schungs­ar­beit nötig“, sagt Dr. Joop van den Heu­vel, der am Helm­holtz-Zen­trum für Infek­ti­ons­for­schung (HZI) die Arbeits­grup­pe ‚Rekom­bi­nan­te Pro­te­in­ex­pres­si­on‘ sowie die ‚Pro­te­in Sam­ple Pro­duc­tion Faci­li­ty (PSPF)‘ lei­tet. Schnel­le­re Erfol­ge könn­te der Ein­satz von LRE1 für die Grund­la­gen­for­schung brin­gen. „Wir sind sicher, dass die Sub­stanz viel zum Ver­ständ­nis der Signal­über­tra­gungs-Wege inner­halb von Zel­len bei­tra­gen wird“, ergänzt Prof. Steegborn.

Trans­at­lan­ti­sche Forschungskooperation

An der Uni­ver­si­tät Bay­reuth hat Prof. Steegborn die mole­ku­la­ren Struk­tu­ren auf­ge­klärt, die für die Bin­dung des Hemm­stoffs LRE1 an das Enzym sAC ent­schei­dend sind und bei künf­ti­gen bio­me­di­zi­ni­schen Anwen­dun­gen in Betracht gezo­gen wer­den müs­sen. Zudem hat er an der Ana­ly­se der bio­che­mi­schen Mecha­nis­men mit­ge­wirkt, die dazu füh­ren, dass sAC deak­ti­viert und die Ent­ste­hung von cAMP unter­drückt wird. Die­se For­schungs­ar­bei­ten wur­den von der Deut­schen For­schungs­ge­mein­schaft (DFG) geför­dert. Dr. Joop van den Heu­vel hat am HZI in Braun­schweig ein Ver­fah­ren ent­wickelt, mit dem sich das Enzym sAC in grö­ße­ren Men­gen mit­hil­fe tie­ri­scher Zel­len syn­the­ti­sie­ren lässt. Erst dadurch waren die umfang­rei­chen Unter­su­chun­gen zur Struk­tur und Funk­ti­on von sAC mög­lich. Wis­sen­schaft­ler des Weill Cor­nell Medi­cal Col­le­ge und der Rocke­fel­ler Uni­ver­si­ty in New York sowie der Uni­ver­si­ty of Mas­sa­chus­setts haben den Hemm­stoff LRE1 iden­ti­fi­ziert und unter­sucht, wie sich die unter­drück­te cAMP-Bil­dung auf zel­lu­lä­re Pro­zes­se auswirkt.

Ver­öf­fent­li­chung:

Lavoi­sier Ramos-Espi­ri­tu, Sil­ke Klein­bo­el­ting, Feli­pe A. Navar­re­te, Anto­nio Alvau, Pablo E. Vis­con­ti, Fede­ri­ca Val­sec­chi, Ana­to­ly Star­kov, Gio­van­ni Man­fre­di, Han­nes Buck, Caro­li­na Adu­ra, Jona­than H. Zip­pin, Joop van den Heu­vel, J. Fra­ser Glick­man, Cle­mens Steegborn, Lon­ny R. Levin, Jochen Buck, Dis­co­very of LRE1, a Spe­ci­fic and Allo­ste­ric inhi­bi­tor of Solub­le Ade­nylyl Cyclase.
Natu­re Che­mi­cal Bio­lo­gy 2016. DOI: 10.1038/nchembio.2151