Neue Stu­die der Uni­ver­si­tät Bay­reuth: Enzym-Akti­vie­rung gegen alters­be­ding­te Erkrankungen

Campusrondell der Universität Bayreuth
Campusrondell der Universität Bayreuth. Foto: © UBT

Auf dem Weg zu Wirk­stof­fen gegen alters­be­ding­te Erkran­kun­gen: Bay­reu­ther Stu­die zur Akti­vie­rung des Enzyms Sir­tu­in 6

Auf der Suche nach Wegen, alters­be­ding­te Erkran­kun­gen des Men­schen effek­tiv zu bekämp­fen, ist das Enzym Sir­tu­in 6 (Sirt6) in den Fokus der bio­che­mi­schen For­schung gerückt. Eine geziel­te Akti­vie­rung von Sirt6 könn­te der­ar­ti­ge Erkran­kun­gen, zum Bei­spiel eini­ge Krebs­ar­ten, ver­hin­dern oder abschwä­chen. Bio­che­mi­ker der Uni­ver­si­tät Bay­reuth zei­gen jetzt in einem Bei­trag für die Zeit­schrift „Natu­re Che­mi­cal Bio­lo­gy“, wie das Klein­mo­le­kül MDL-801 an das Enzym Sirt6 bin­det und des­sen Akti­vi­tät beein­flusst. Die­se Erkennt­nis­se för­dern die Ent­wick­lung neu­er bio­me­di­zi­ni­scher Wirkstoffe.

Die Sirt6-Aktivatoren UBCS039 (cyan, vorn links) und MDL-801 (mehrfarbig, vorn rechts) sind in derselben Bindungstasche des Enzyms Sirtuin 6 verankert. Das längere Molekül MDL-801 hat auch mit benachbarten Oberflächenbereichen Kontakt und interagiert stärker mit Sirt6. Grafik: Clemens Steegborn.

Die Sir­t6-Akti­va­to­ren UBCS039 (cyan, vorn links) und MDL-801 (mehr­far­big, vorn rechts) sind in der­sel­ben Bin­dungs­ta­sche des Enzyms Sir­tu­in 6 ver­an­kert. Das län­ge­re Mole­kül MDL-801 hat auch mit benach­bar­ten Ober­flä­chen­be­rei­chen Kon­takt und inter­agiert stär­ker mit Sirt6. Gra­fik: Cle­mens Steegborn.

Der Orga­nis­mus des Men­schen ent­hält sie­ben ver­schie­de­ne Sir­tui­ne, die als “Sirt1” bis “Sirt7” bezeich­net wer­den. Es han­delt sich um Enzy­me, die einen wesent­li­chen Anteil an der Regu­lie­rung des Stoff­wech­sels und der Regu­lie­rung von Stress­re­ak­tio­nen haben. Das For­schungs­team um Prof. Dr. Cle­mens Steegborn an der Uni­ver­si­tät Bay­reuth hat in den letz­ten Jah­ren in meh­re­ren For­schungs­bei­trä­gen gezeigt, wie Sirt6 durch Klein­mo­le­kü­le akti­viert wer­den kann. Mit ihrer jetzt in „Natu­re Che­mi­cal Bio­lo­gy“ ver­öf­fent­lich­ten Stu­die knüp­fen Steegborn und sein wis­sen­schaft­li­cher Mit­ar­bei­ter Dr. Wei­jie You direkt an die­se Erkennt­nis­se an. Sie haben her­aus­ge­fun­den, dass das Mole­kül MDL-801 mit Sirt6 inter­agiert, indem es eine struk­tu­rel­le Beson­der­heit die­ses Enzyms nutzt: eine von außen gut zugäng­li­che, unge­wöhn­lich wei­te Bin­dungs­ta­sche, die nor­ma­ler­wei­se an der Inter­ak­ti­on mit Sub­strat­pro­te­inen betei­ligt ist. Die­ser mole­ku­la­re Hohl­raum setzt sich in einem offe­nen Kanal fort, der bis in das kata­ly­ti­sche Zen­trum von Sirt6 führt. In die­sem für Sirt6 cha­rak­te­ri­sti­schen Kanal ist MDL-801 ver­an­kert, wenn es das Enzym akti­viert. Vor allem durch Akti­vi­täts­stu­di­en und Rönt­gen­struk­tur­ana­ly­sen konn­ten Steegborn und You sowohl die Bin­de­stel­le als auch mole­ku­la­re Pro­zes­se iden­ti­fi­zie­ren, die an der Akti­vie­rung von Sirt6 durch MDL-801 betei­ligt sind.

Wie die Bay­reu­ther Bio­che­mi­ker bereits in frü­he­ren Stu­di­en gezeigt haben, sind auch die Wirk­stof­fe UBCS039, Quer­ce­tin und Flu­va­sta­tin in der Lage, Sirt6 zu akti­vie­ren. Sie nut­zen dafür den glei­chen offe­nen Kanal, in dem auch MDL-801 andockt. Die­ser lang­ge­streck­te Hohl­raum wird auch als Acyl­ka­nal bezeich­net. Denn sobald sich Sirt6 in einem akti­vier­ten Zustand befin­det, spal­tet es Acyl­grup­pen von Pro­te­inen ab. Dadurch beein­flusst es unter ande­rem die von Genen gesteu­er­te Syn­the­se von Pro­te­inen. Erkennt­nis­se zur Akti­vie­rung von Sirt6 bie­ten daher wert­vol­le Anhalts­punk­te für die Ent­wick­lung von Wirk­stof­fen, die alters­be­ding­ten Krank­hei­ten – bei­spiels­wei­se der Ent­ste­hung von Tumo­ren – ent­ge­gen­wir­ken können.

Prof. Dr. Clemens Steegborn. Foto: UBT.

Prof. Dr. Cle­mens Steegborn. Foto: UBT.

„Alle Klein­mo­le­kü­le, für die wir bis­her eine akti­vie­ren­de Wir­kung auf Sirt6 nach­wei­sen konn­ten, nut­zen den Acyl­ka­nal, um an Sir­tu­in 6 zu bin­den. Und obwohl sie che­misch zum Teil sehr unter­schied­lich sind, tun sie dies auf sehr ähn­li­che Wei­sen. Das eröff­net uns die Chan­ce, die Details ihrer jewei­li­gen Wech­sel­wir­kun­gen für das Fein­tu­ning bio­che­mi­scher Wirk­stof­fe zu nut­zen. Die­se Wirk­stof­fe sind dann imstan­de, Sirt6 auf eine spe­zi­fi­sche Wei­se zu regu­lie­ren. So kön­nen sie ziel­ge­nau zur Vor­beu­gung oder Hei­lung von Erkran­kun­gen ein­ge­setzt wer­den, die mit Alte­rungs­pro­zes­sen in Zusam­men­hang ste­hen“, sagt Steegborn.

Mit ihrer neu­en Stu­die wider­le­gen Steegborn und You eine wesent­li­che Aus­sa­ge, die eine For­schungs­grup­pe in Shang­hai im Jahr 2018 in „Natu­re Che­mi­cal Bio­lo­gy“ publi­ziert hat (DOI: 10.1038/s41589-018‑0150‑0). In die­sem Bei­trag wur­de MDL-801 als neu­er Sir­t6-Akti­va­tor beschrie­ben. Anhand einer rönt­gen­kri­stal­lo­gra­phi­schen Struk­tur soll­te gezeigt wer­den, dass MDL-801 an einen ande­ren mole­ku­la­ren Abschnitt von Sirt6 bin­det als ande­re Aktivatoren.„Diese Struk­tur, die durch eine fal­sche Inter­pre­ta­ti­on von Mess­da­ten zustan­de­kam, hat seit ihrer Ver­öf­fent­li­chung zahl­rei­che For­schungs­teams in die Irre geführt. Unse­re Stu­die kor­ri­giert die­sen Feh­ler und macht es dadurch mög­lich, effi­zi­ent an ver­bes­ser­ten Wirk­stof­fen zu arbei­ten“, sagt Steegborn.

For­schungs­för­de­rung:

Die jetzt in „Natu­re Che­mi­cal Bio­lo­gy“ ver­öf­fent­lich­ten For­schungs­ar­bei­ten wur­den von der Deut­schen For­schungs­ge­mein­schaft (DFG) gefördert.

Ver­öf­fent­li­chung

Wei­jie You, Cle­mens Steegborn: Bin­ding site for acti­va­tor MDL-801 on SIRT6. Natu­re Che­mi­cal Bio­lo­gy (2021),
DOI: https://dx.doi.org/10.1038/s41589-021–00749‑y

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